MEDICINA REGENERATIVA
Crean el primer ratón a partir de dos machos que alcanza la edad adulta
Un equipo de investigadores ha logrado un hito en biología reproductiva al desarrollar un ratón bipaternal mediante ingeniería de células madre, desafiando las barreras genéticas y epigenéticas de la reproducción unisexual en mamíferos
Nace el primer mamífero a partir de dos padres biológicos
La ingeniería de células madre embrionarias ha permitido crear un ratón bipaternal (un ratón con dos padres machos) que logró vivir hasta la edad adulta. Los resultados, publicados en la revista 'Cell Stem Cell', describen cómo la selección de un conjunto particular de genes ... involucrados en la reproducción ha permitido a un equipo de investigadores Academia China de Ciencias (CAS) en Pekín superar desafíos previamente insuperables en la reproducción unisexual en mamíferos.
Los científicos ya habían intentado crear ratones bipaternos, pero los embriones se desarrollaban solo hasta cierto punto y luego dejaban de crecer.
En 2023, Katsuhiko Hayashi, de la Universidad de Kyushu (Japón), presentó los primeros ratones nacidos de dos padres biológicos, transformando cromosomas sexuales masculinos XY en XX femeninos. Los resultados se publicaron en la revista 'Nature' y abrían la puerta a obtener ratones cuyo padre y madre fueran el mismo individuo.
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En esta ocasión, los investigadores, dirigidos por Wei Li, se centraron en los genes de impronta, que regulan la expresión genética de diversas maneras. Se trata de una ruta totalmente diferente para llegar al mismo resultado: conseguir que dos ratones macho sean los progenitores de un ratón, producido sin intervención biológica materna, pero siempre necesitando una ratona para gestar los embriones generados.
El tema de la reproducción en mamíferos utilizando exclusivamente células masculinas ha generado un gran interés científico, pero sigue siendo una posibilidad lejana debido a los múltiples desafíos técnicos y biológicos involucrados. Investigaciones recientes han demostrado avances prometedores, como la creación de óvulos viables a partir de células masculinas y el nacimiento de ratones con dos padres biológicos, pero la viabilidad de esta técnica en humanos está limitada por la complejidad de la biología reproductiva.
Así funciona la técnica
Óvulo
de ratona
Primer
espermatozoide
Óvulo
enucleado
(sin material
genético)
Se genera un embrión. Se obtienen
células pluripotentes embrionarias
(células haploides)
Estas células haploides y androgenéticas
se cultivan
Con técnicas de
edición genética
se elimina
la impronta
genómica
Edición
génica
Óvulo
de ratona
Célula editada
(papel materno)
y un segundo
espermatozoide
(papel paterno)
Óvulo
enucleado
Obtienen del nuevo embrión células
biparentales que se acaban
inyectando en otro embrión que
es gestado por una ratona
Consecuencias
Crecimiento de fetos no viables
Reducción del tamaño
de órganos y del cuerpo
Descendencia viable
Placenta llevada a término
de manera funcional
Descendencia viable pero estéril
Fuente: Cell Stem Cell
ABC
Así funciona la técnica
Se genera un embrión.
Se obtienen células
pluripotentes embrionarias
(células haploides)
Con técnicas de
edición genética
se elimina la impronta
genómica
Primer
espermatozoide
Óvulo
de ratona
Edición
génica
Óvulo
enucleado
(sin material
genético)
Estas células
haploides y androgenéticas
se cultivan
Óvulo
de ratona
Célula editada
(papel materno) y un segundo
espermatozoide
(papel paterno)
Óvulo
enucleado
Obtienen del nuevo embrión células
biparentales que se acaban
inyectando en otro embrión que
es gestado por una ratona
Consecuencias
Reducción
del tamaño
de órganos
y del cuerpo
Crecimiento
de fetos
no viables
Descendencia
viable
Placenta
llevada
a término
de manera
funcional
Descendencia
viable pero
estéril
Fuente: Cell Stem Cell
ABC
Una de las barreras que impide obtener embriones de mamífero viables combinando dos gametos del mismo sexo (dos espermas o dos óvulos) es la llamada impronta genómica, «un sistema de control que requiere que todo embrión derive de un gameto masculino (esperma) y un gameto femenino (óvulo) por la sencilla razón que hay genes en nuestro genoma que solo funcionan si se heredan de la madre y otros genes que solo se expresan si se heredan del padre. Y todos ellos son imprescindibles para sobrevivir», explica Lluís Montoliu, investigador en el Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC).
«Las características únicas de los genes de impronta han llevado a los científicos a creer que son una barrera fundamental para la reproducción unisexual en los mamíferos -reconoce el coautor Qi Zhou-. Incluso cuando se fabrican embriones bimaternos o bipaternos artificialmente, no se desarrollan adecuadamente y se estancan en algún momento durante el desarrollo debido a estos genes».
La partenogénesis, reproducción asexual donde un organismo se desarrolla a partir de un óvulo no fertilizado, se ha descrito que ocurre de forma natural en algunas plantas y animales, incluidos algunos reptiles, anfibios y peces, pero no en mamíferos debido a la impronta genética, señala José Antonio Enríquez, experto en genética funcional del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC). «Este proceso epigenético regula la expresión de genes dependiendo de si provienen del padre o la madre, siendo crucial para el desarrollo de tejidos como la placenta».
En ratones, añade, se logró hace casi 10 años la partenogénesis mediante la introducción de modificaciones en unos cuantos genes sujetos a impronta parental, evitando así los efectos de la uniparentalidad. Ahora se ha conseguido convertir células masculinas XY en células XX funcionales mediante reprogramación celular y edición epigenética, creando óvulos artificiales. Sin embargo, «su calidad es baja, y los embriones resultantes tienen una viabilidad mínima, con menos del 1% llegando a término y problemas de desarrollo».
Impronta genética
La impronta, agrega, también influye en el crecimiento de órganos y puede alterarse por factores externos como el estrés o la nutrición, afectando la salud de la descendencia. «Esto subraya el impacto ambiental en la generación de gametos y su relevancia para futuras generaciones».
La impronta, agrega, también influye en el crecimiento de órganos y puede alterarse por factores externos como el estrés o la nutrición, afectando la salud de la descendencia. «Esto subraya el impacto ambiental en la generación de gametos y su relevancia para futuras generaciones».
En los primeros intentos para crear un ratón bipaternal, los investigadores chinos utilizaron organoides ováricos para obtener ovocitos a partir de células madre pluripotentes masculinas; esos ovocitos fueron luego fertilizados con esperma de otro macho. No obstante, cuando los cromosomas homólogos (los cromosomas que se dividen durante la meiosis para crear ovocitos y espermatozoides) se originaron en el mismo sexo, surgieron anomalías en la impronta, lo que llevó a graves defectos de desarrollo.
En el estudio que ahora se publica en 'Cell Stem Cell'', los investigadores han modificado 20 genes clave de impronta genética de forma individual mediante diversas técnicas. Así, descubrieron que estas modificaciones no solo permitían la creación de animales bipaternales que a veces vivían hasta la edad adulta, sino que también conducían a células madre pluripotenciales más estable.
Es decir, explica Montoliú a Science Media Centre, se trata de un complejo protocolo experimental que permite crear embriones de ratón sin necesidad de óvulos, utilizando únicamente material genético masculino. «El proceso incluye inyectar espermatozoides en óvulos enucleados para generar células haploides, que son editadas genéticamente con CRISPR para eliminar la impronta genómica. Posteriormente, estas células se combinan con espermatozoides normales y se implantan en embriones especiales para desarrollar una placenta funcional. Aunque algunos ratones biparentales paternos lograron nacer, muchos no sobrevivieron o presentaron problemas de desarrollo y esterilidad».
Los hallazgos, afirma el coautor Guan-Zheng Luo, de la Universidad Sun Yat-sen de Cantón, «aportan pruebas sólidas de que las anomalías en la impronta son la principal barrera para la reproducción unisexual en mamíferos. Nuestro enfoque puede mejorar los resultados del desarrollo de las células madre embrionarias y los animales clonados, allanando un camino prometedor para el avance de la medicina regenerativa».
Ahora bien, investigadores advierten de varias limitaciones que su trabajo tiene que abordar.
Por un lado, sólo el 11,8% de los embriones viables fueron capaces de desarrollarse hasta el nacimiento, y no todas las crías que nacieron vivieron hasta la edad adulta debido a defectos de desarrollo. Además, la mayoría de los que llegaron a la edad adulta tenían un crecimiento alterado y una esperanza de vida más corta. Por último, los ratones que llegaron a la edad adulta eran estériles, aunque sí mostraron una mayor eficiencia de clonación.
«Otras modificaciones de los genes de impronta podrían facilitar potencialmente la generación de ratones bipaternales sanos capaces de producir gametos viables y conducir a nuevas estrategias terapéuticas para enfermedades relacionadas con la impronta», afirma Zhi-Kun Li de CAS.
Por ello, el equipo seguirá estudiando cómo la modificación de los genes de impronta puede dar lugar a embriones con un mayor potencial de desarrollo. Asimismo, reconocen que no está claro si esta tecnología se aplicará finalmente para resolver enfermedades humanas.
Montoliú cree que este avance, aunque limitado a experimentos en ratones, podría tener implicaciones futuras en la reproducción humana, como permitir que parejas homosexuales o individuos monoparentales tengan hijos biológicos con material genético propio. Sin embargo, «estas aplicaciones siguen siendo teóricas debido a los riesgos técnicos, éticos y legales, lo que subraya la necesidad de reflexionar sobre su aceptación en la sociedad».
En este sentido, apunta José Antonio Enríquez, del CNIC, «Aunque los titulares pueden sugerir que estamos cerca de crear descendencia humana a partir, exclusivamente, de células masculinas, la realidad es mucho más compleja».
Explica que los incluso en los experimentos actuales el éxito dependen de componentes biológicos femeninos para garantizar un desarrollo embrionario adecuado, entre otros, el citoplasma del óvulo y las mitocondrias. Esto significa que, a pesar de los avances, «el entorno biológico femenino sigue siendo indispensable».
Las aplicaciones prácticas de estos hallazgos requieren una investigación mucho más profunda y cautelosa para superar las barreras técnicas, éticas y biológicas que aún persisten
Además, la transición de estos experimentos a aplicaciones en humanos se enfrenta desafíos técnicos y éticos. «La biología humana es más compleja que la de los ratones, y aún no comprendemos completamente los mecanismos que regulan la gametogénesis y la impronta en nuestra especie. La manipulación de estas marcas podría tener consecuencias impredecibles, tanto para los individuos nacidos mediante estas técnicas como para las generaciones futuras».
Así lo cree también Antonio Requena, director general Médico del Grupo IVI: «Es aún ciencia muy básica pero ya se consigue pasar al modelo de mamífero, que es muy importante. Yo no lo veo como algo alcanzable en poco tiempo pero si abre la puerta a la posibilidad que usando un ovocito enucleado pudiese hacer de portador de dos núcleos masculinos o incluso en un solo individuo. En cualquier caso, hay implicadas complejas modificaciones genéticas por lo que habría que ser muy cautos al aplicarse en humanos por las potenciales consecuencias que podría tener no solo en la salud del recién nacido sino también en su posterior desarrollo».
Además hay q plantearse cuestiones éticas sobre la implicación q esto podría tener a nivel social, máxime cuanto se pudiese plantear q un mismo individuo aportase toda la carga genética
Para Enríquez, el trabajo realizado en ratones representa un avance significativo en nuestra comprensión de la biología reproductiva y la epigenética. Sin embargo, está lejos de ser una solución práctica o segura para la reproducción humana. «Estos estudios destacan la importancia de fenómenos epigenéticos como la impronta, que regula el desarrollo embrionario y asegura la interacción adecuada entre las contribuciones genéticas del padre y la madre. Aunque fascinantes, las aplicaciones prácticas de estos hallazgos requieren una investigación mucho más profunda y cautelosa para superar las barreras técnicas, éticas y biológicas que aún persisten».
Hay que recordar que las directrices éticas de la Sociedad Internacional para la Investigación de Células Madre para la investigación con células madre no permiten la edición genética hereditaria con fines reproductivos ni el uso de gametos derivados de células madre humanas para la reproducción porque se consideran actualmente inseguros.
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