Nuevas dianas terapéuticas frente al Alzheimer: «Podría combatirse desde las células del sistema inmune»

El tratamiento de enfermedades que padecen millones de personas en el mundo como el Alzheimer podría también verse beneficiado por este hallazgo, aunque serán necesarios estudios posteriores que desarrollen esta ventana abierta en su investigación. Bella Mora, natural de Cartaya, tiene 26 años y lleva ya más de tres años investigando en este campo como parte de su tesis doctoral. Junto con Nicolás Capelo, que suma algunos meses más en este estudio, son los dos investigadores jóvenes del equipo. Bella ha realizado varias estancias de investigación en las Universidades de Cambridge (en el grupo de la Dra. Hansong Ma) y de Edimburgo (en el laboratorio de la Dra. Blanca Díaz-Castro), y participó, durante su etapa predoctoral, en numerosos congresos nacionales e internacionales, donde ha tenido la oportunidad de divulgar su investigación mediante presentaciones orales.

«La ciencia es un trabajo en equipo y Nicolás Capelo y yo hemos trabajado codo con codo con los demás miembros del grupo de investigación del IBIS. Los estudios científicos relacionados con el cerebro se ha centrado normalmente en las neuronas, pero aparte de ellas hay otro tipo de células, la microglía, asociadas al sistema inmune del cerebro. Y hemos visto que tienen un papel muy importante en las enfermedades neurodegenerativas y las enfermedades primarias mitocondriales, como el síndrome de Leigh«, explica la investigadora. Este hallazgo no sólo puede tener impacto en enfermedades raras como la mencionada sino también en otras mucho más conocidas como el Alzheimer o el Parkinson. »Creemos que también hay una relación directa entre estas células y este tipo de patologías que se asocian al envejecimiento, de modo que podrían combatirse no sólo desde las neuronas sino desde la microglía«, añade Bella Mora. 

A esta joven investigadora siempre le ha interesado la ciencia y la biología y en Bachillerato decidió que quería dedicarse a la investigación. Cursó el grado de Biomedicina en Sevilla y tiene un contrato doctoral con el Instituto de Biomedicina de Sevilla.

Su caso es parecido al de Nicolás Capelo, natural de Moguer. Finalizó en 2020 sus estudios en Farmacia y Óptica y Optometría por la Universidad de Sevilla, recibiendo varios premios al mejor expediente académico por la Real Maestranza de Caballería de Sevilla, el Colegio Oficial de Ópticos-Optometristas de Andalucía, el Grupo BIDAFARMA, la Universidad de Sevilla, o el propio Excelentísimo Ayuntamiento de Sevilla. Tras cursar un Máster en Investigación Biomédica con el Dr. Alberto Pascual, inició su carrera investigadora en proyectos relacionados con el metabolismo de los trastornos neurodegenerativos bajo la supervisión de los doctores Javier Vitorica y Alberto Pascual en el IBiS. Fruto de ello surgen sus primeras ponencias en diversos congresos internaciones, así como el reciente artículo publicado en Nature Metabolism. Durante los últimos meses, ha realizado varias estancias de investigación en el grupo de la Dra. Zelena Dóra en Pécs (Hungría) y en el del Dr. Marco Prinz en Friburgo de Brisgovia (Alemania), con el apoyo de becas del ECTP-FENS (Viena) o del IMFAHE Fellowship (Boston, EE.UU.).

«Lo rompedor de nuestro estudio es poner el foco en la microglía, no en las neuronas, como hasta ahora -explica Capelo-. Estas células son como el barrendero de nuestro cerebro, se encargan de quitar las cosas que se van ensuciando y que no son específicamente funcionales. Lo que hemos descubierto es que si llevamos estas células a un estado de sobreactivación se produce una disfunción y letalidad temprana en animales. Esto está muy relacionado con una enfermedad rara como el síndrome de Leigh (1 de cada 40.000 recién nacidos lo padecen) que empieza con náuseas, vómitos, vértigos o cefaleas y acaba afectando a la movilidad y al habla, como una especie de ataxia«, explica el joven investigador, que considera que con este estudio »no sólo se abordan nuevas causas sino tratamientos que se puedan aplicar en estos pacientes de forma temprana«.

Aunque es prematuro afirmarlo sin otros estudios posteriores que lo desarrollen, este hallazgo podría trasladarse a los humanos. «Una de las firmas (representaciones) que hemos observado es que los astrocitos (elementos de intersección entre las células que pasan los nutrientes a las neuronas) emiten una serie de señales que cambian la morfología y todo el ecosistema en torno a ellos. Y hemos visto-añade Capelo- que se comportan prácticamente como los astrocitos de un enfermo terminal de Alzheimer. Y eso nos abre una pequeña vía, que aún debe ser explorada, para que las terapias que podamos aplicar en nuestros modelos puedan ser aplicadas también a enfermos de Alzheimer«.

El desarrollo del cerebro es un proceso complejo y delicado que precisa de la actividad coordinada de diferentes tipos celulares. En este proceso es fundamental el sistema inmune innato cerebral, la microglía, cuyas células actúan como «barrenderas» para eliminar las neuronas y las conexiones no funcionales, esculpiendo de manera fina y en función de la experiencia postnatal la funcionalidad del órgano. El estudio de la microglía ha cobrado gran importancia en los últimos años debido a la estrecha relación entre la actividad de estas células con distintas enfermedades del sistema nervioso. Anteriormente, el grupo del Dr. Alberto Pascual mostró un papel clave de la microglía en la progresión de la enfermedad de Alzheimer. En concreto, se describió que la microglía depende del oxígeno y la actividad de la mitocondria, la central energética celular, y que la enfermedad de Alzheimer afecta la actividad microglial a través de estas vías.

En el trabajo premiado se ha abordado el estudio de la contribución de la mitocondria a la actividad de la microglía. Para ello, se han usado técnicas genéticas y modelos de ratón que han permitido disminuir en la microglía la actividad de uno de los elementos centrales para el uso de oxígeno en las mitocondrias, el complejo I mitocondrial. Sorprendentemente, la pérdida de este complejo no limita inicialmente la actividad fisiológica de la microglía, sino que incluso la estimula. Con el tiempo, estas células terminan siendo disfuncionales, produciendo finalmente la alteración de otras células cerebrales, deterioro cognitivo y la muerte temprana de los animales. Mutaciones similares a las realizadas en estos modelos de ratón se asocian en humanos con el síndrome de Leigh. Este síndrome progresa con problemas neurológicos y estudios previos habían definido la relevancia de la microglía en la progresión de la enfermedad.

«Este estudio abre nuevas dianas terapéuticas y define las ventanas de actuación en enfermedades primarias mitocondriales. Adicionalmente, los resultados pueden tener consecuencias en cómo interpretamos la neuro-inflamación subyacente a los procesos de neurodegeneración, y como la actividad de la microglía podría ser controlada en dichos procesos, lo cual será objeto de estudios futuros«, aseguran los miembros del jurado que otorgó el premio.