Lo que viene contra el cáncer de mama

Los avances en biología molecular, que han permitido diseñar fármacos a medida capaces de atacar de forma selectiva al tumor, y la inmunoterapia -usar a nuestro sistema inmune para combatir la enfermedad-, con resultados prometedores a la hora de frenar la expansión de los carcinomas de peor pronóstico, forman ya parte del nuevo arsenal terapéutico de los oncólogos para combatir la enfermedad. La Inteligencia Artificial (IA), usada para tomar ventaja tanto en el diagnóstico como en el cribado, y los avances en cirugía de la mama auguran un cambio importante en el rumbo natural de la enfermedad en los próximos años. Los oncólogos celebran las cifras globales de curación pero siguen mostrando contención en cuanto al abordaje de los dos tipos de tumores más agresivos: el triple negativo, y el HER2 positivo, sus dos 'bestias negras', con niveles de supervivencia sensiblemente inferiores en enfermedad avanzada.

Dos revolucionarias terapias celulares, eficaces hasta ahora en cánceres hematológicos, y desarrolladas por el Hospital Clínic de Barcelona abren una brecha de esperanza en la lucha a contrarreloj contra estos carcinomas. Son «trajes a medida», terapias personalizadas, que consisten en la administración de células inmunitarias con actividad oncolítica. En concreto, los investigadores evalúan la eficacia de los Linfocitos Infiltrantes de Tumor (TIL por sus siglas en inglés) en cáncer metastásico triple negativo, y del Receptor Quimérico de Antígenos (CAR) en pacientes con HER2 positivo. «Si el sistema inmunitario no fallara, no habría cáncer», apunta el doctor Aleix Prat, director del Instituto del Cáncer y Enfermedades de la Sangre del Hospital Clínic-Idipaps. De ahí, señala el oncólogo, la importancia de situarlo en el centro del abordaje futuro de la enfermedad.

En la primera terapia (TILs001), se seleccionan células infiltradas en el tumor con capacidad atacarlo y detectarlo para después multiplicarlas en el laboratorio y finalmente infundirlas al paciente.

El otro tratamiento, también pionero, es una terapia CAR-T, hasta ahora usada con éxito en cánceres hematológicos, pero esta vez dirigida a pacientes con cáncer de mama HER2 positivo metastásico sin otras opciones de tratamiento, que representan entre un 20 y un25 por ciento de todos los casos de cáncer de mama. En ella, se usan células inmunitarias que circulan por la sangre. Una vez obtenidas, se manipulan genéticamente en el laboratorio para que sean capaces de detectar y destruir a las cancerosas y luego se administran al paciente. «Es la primera vez que se usa una terapia CAR-T en cáncer de mama, aunque hay otras investigaciones que también la están probando en tumores sólidos», afirma Aleix Prat. Se desarrollará en el Hospital Clínic de Barcelona, el Hospital 12 de Octubre de Madrid y la Clínica Universidad de Navarra. Según explica el responsable del Instituto del Cáncer y Enfermedades de la Sangre del Clínic, «en una primera fase del ensayo se probarán diferentes dosis del medicamento, que cuenta con el visto bueno de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (Aemps), hasta determinar la cantidad más adecuada para su desarrollo». La investigación, liderada por el doctor Julio Delgado, de la Unidad de Investigación en Inmunoterapia-CaixaReasearch del Clínic, cuenta con el apoyo económico de El Corte Inglés, que refuerza su colaboración con la Asociación Española contra el Cáncer y se ha comprometido a entregar un millón de euros para financiarla en los próximos cinco años.

Desde 2014 la compañía ha apoyado con otro millón de euros cuatro proyectos punteros de investigación oncológica. Se prevé que en el plazo de un año las primeras pacientes del estudio reciban el tratamiento, según avanza Delgado. El proyecto arrancará con tres pacientes, a las que se administrará la dosis más baja. En caso de no producirse efectos secundarios graves, se procederá a aplicar el tratamiento a otras tres, que recibirán una dosis intermedia. Después, otro grupo de iguales dimensiones recibirá, finalmente, la dosis más altas, según explica el responsable de la Unidad de Investigación en Inmunoterapia-CaixaReasearch del Clínic e investigador principal del proyecto. A partir de la administración de estas dosis de prueba, y en función de los resultados, se decidirá qué dosis se administrará a los once pacientes restantes en 2026. El segundo ensayo que experimenta el Clínic, liderado por Prat, que va dirigido a pacientes con cáncer de mama metastásico triple negativo que no han respondido a tratamientos anteriores, valorará la seguridad y eficacia de la terapia celular basada en Linfocitos Infiltrantes de Tumores (TILs).

¿En qué consiste el tratamiento? Se seleccionan los linfocitos más capacitados para luchar contra la enfermedad y luego se administran a las pacientes. «Se seleccionan aquellos linfocitos capaces de identificar el tumor y atacarlo, y éstos son los que expresan la proteína PDI. Una vez seleccionados, en el laboratorio se multiplican para tener mucha cantidad de estas células y luego se infunden al paciente», explica Prat en declaraciones a ABC.

El ensayo en el que han participado otros tres centros españoles: el Hospital Vall d'Hebron de Barcelona, la Clínica Universidad de Navarra, y el Hospital 12 de Octubre de Madrid, ha sido coordinado por SOLTI, un grupo académico de investigación en oncología que desarrolla ensayos clínicos de carácter nacional e internacional. «Lo único que necesitan es ayuda», ha detallado el investigador sobre el trabajo que están haciendo con esta investigación, que actualmente se encuentra en la fase de seguridad y, si un comité considera que el producto es seguro, aumentarán el número de pacientes para comprobar su eficacia y tolerancia, informa Ep. De momento se ha experimentado con éxito en tres pacientes.

El cáncer de mama triple negativo metastático es el tipo más agresivo de cáncer de mama y representa aproximadamente entre el 10 y el 15 por ciento de todos los cánceres de mama. Es una enfermedad poco conocida que afecta cada año a unas 5.000 mujeres en España. Entre las pacientes que desarrollan cáncer de mama triple negativo metastático, la tasa de supervivencia a cinco años es actualmente del 12 por ciento, frente al 28 por ciento de las que tienen otros tipos de cáncer de mama avanzado. Las opciones de tratamiento hasta ahora se limitaban a la quimioterapia.

La Inteligencia Artificial ya se está aplicando en medicina y, en concreto, está obteniendo resultados prometedores en radiología de mama, donde la máquina puede aprender patrones que se repiten en las imágenes obtenidas por mamografía para detectar o descartar con precisión un cáncer de mama. Se convertiría así en un buen ayudante del radiólogo, teniendo en cuenta además que hay un déficit de estos profesionales en la sanidad, sobre todo de los que se dedican a mama. Pero nunca podría llegar a sustituirle.

«Cuando se empezaron a desarrollar estos sistemas hace años, el software marcaba todas las imágenes que detectaba, ya fueran buenas o malas, con lo que suponían una distracción mayor, aumentando el tiempo de lectura y la confusión en lugar de mejorar los resultados. Sin embargo, desde entonces se han ido desarrollando nuevos avances como el 'machine learning' y el neural convolutional network, en los que la máquina va aprendiendo a partir de imágenes que tú vas introduciendo junto con el resultado de éstas. De este modo, cuando la máquina analiza una nueva imagen será capaz de detectar por analogía las lesiones malignas gracias a los datos que le hemos dado previamente, incluso hallazgos que pueden pasar desapercibidos al ojo humano», explica la doctora Silvia Pérez Rodrigo, especialista en mama de la Sociedad Española de Radiología Médica (Seram) y vocal de la Sociedad Española de Imagen Mamaria (Sedim).

Uno de los avances que ha posibilitado una IA más eficiente es la interconectividad a nivel mundial que permite reunir millones de imágenes. «En mama, en concreto, ya lo estamos aplicando a tres niveles: cribado, diagnóstico y predicción», asegura la doctora Pérez. En el campo del cribado, se han probado tres estrategias. Una es utilizar al software como filtro para los dos radiólogos que posteriormemente verán la prueba. «Ordena por orden de sospecha puntuando cada mamografía del 0 al 10. Del 0 al 7 la probabilidad de tener un cáncer es casi inexistente mientras que en el grupo del 10 se encontrarán el 90% de los cánceres. Gracias a este sistema, los radiólogos pueden empezar a leer aquellas mamografías más sospechosas sin perder tanto tiempo leyendo las que son normales», señala la especialista de la Seram.

En segundo lugar, la IA podría sustituir a uno de los dos radiólogos que leen las pruebas y, si hubiera discordancia, prevalece la opinión del radiólogo. Estas dos primeras técnicas se están aplicando ya en algunos hospitales. Y la tercera estrategia que se está ensayando es que la IA sustituya a los dos radiólogos, aunque, en opinión de la doctora Pérez, «es menos factible por una cuestión ética y legal». «La máquina también falla y ¿quién se hace responsable de ese cáncer que la máquina no ha visto?, se pregunta la experta, quien considera que la IA «va a complementar, pero no a sustituir al radiólogo».

Esta tecnología también tiene aplicación en el diagnóstico. Antiguamente se hacían biopsias cuando una lesión tenía alta sospecha por imagen para ponerle nombre y apellidos. Ahora se hacen muchas no para confirmar malignidad, sino benignidad cuando la lesión no cumple todos los criterios de benignidad por imagen. Para facilitar la tarea, se están utilizando algunos softwares cuya misión es identificar si una lesión dudosa necesita biopsia. «Con un solo click en la lesión y en un segundo nos da una probabilidad de malignidad. En el estudio que realizamos en el hospital MD Anderson Madrid, comparamos el grado de sospecha asignado por el software Koios con el resultado obtenido de la biopsia en cientos de lesiones, concluyendo que podríamos haber evitado hasta el 30% de estas biopsias en aquellos casos en los que el resultado fue de benignidad», afirma la doctora Pérez Rodrigo.

La tercera aplicación de la IA tiene que ver con calcular el riesgo individual de cáncer de mama de cada paciente y, en función de este, establecer el mejor método de cribado. «Ahora se establecen grupos de riesgo con modelos clínicos en los que se reúne información (antecedentes personales, familiares, hábitos de vida y en algunos casos el tipo de mama en mamografía). Pero estos modelos fallan mucho», advierte la experta, quien recuerda que un estudio del MIT aplicó un software de IA que, con una mamografía, era capaz de predecir el riesgo individual de cáncer de mama de cada paciente en los siguientes cinco años: «Los resultados (capacidad de predicción del 28%), eran mejores que los de los modelos clínicos (capacidad de predicción del 21%) siendo muy prometedores aunque claramente mejorables, especialmente si queremos llegar al objetivo de la personalización, tanto en el seguimiento como en los tratamientos».

En el hospital Reina Sofía de Córdoba son pioneros en probar cómo se comportan los sistemas de IA tanto en mamografía 2D como en tomosíntesis para el cribado del cáncer de mama. «El software identifica lesiones sospechosas y las marca, pero además nos dice la probabilidad de malignidad de la lesión. Un 70% los clasifica como de baja sospecha, un 27% intermedia y solamente un 3% de alta sospechosa. Esto abre la posibilidad de cambiar la forma de trabajo. En estudios con sospecha alta prestaré mucha atención y en los normales me va a dar tranquilidad y rapidez al leerlos», explica la doctora Marina Álvarez, directora de la unidad de Radiodiagnóstico y Cáncer de Mama en el hospital cordobés. Si los estudios que tiene en marcha obtienen resultados positivos, «el año que viene estaríamos en condiciones de plantear nuevas estrategias en programas de cribado que supondrían menos tiempo y mejor detección, y permitiría, entre otras opciones, utilizar la tomosíntesis en el programa de cribado y ampliar la edad de los 45 a los 75 años».

Otro hospital donde están trabajando en proyectos con IA es el de Toledo. Prueban la efectividad de un dispositivo, Mammowave, que se mueve por microondas, sin radiación, totalmente inocuo, que no presiona ni comprime la mama. La idea es que funcione como una técnica de cribado previa a la mamografía. Podría aplicarse a mujeres jóvenes y con un intervalo de tiempo menor. Los primeros resultados apuntan a que la sensibilidad de la técnica es muy alta para detectar lesiones, pero la especificidad es baja. «Para que aprenda a diferenciar bien un cáncer estamos aplicando IA dentro de un proyecto europeo denominado 'Radiospin'. La imagen se traduce en un código de números. Le enseñamos a la máquina qué código es solo un quiste y qué otro es cáncer. Cuantos más casos metes, mejor es el algoritmo de la IA», explica la doctora Cristina Romero, especialista en mama de la Seram y líder del proyecto.

Utilizar la ecografía intraoperatoria para valorar los márgenes a los que se hace una mastectomía y se preserva la piel y el complejo areola pezón reduce la necesidad de una segunda cirugía en cáncer de mama y evita tratamientos adicionales a las pacientes. Así lo confirma un estudio pionero realizado por un equipo del Área de Cáncer de Mama del Cancer Center Clínica Universidad de Navarra. «La mastectomía conservadora es una técnica más compleja porque la parte de la mama que está en contacto con la piel en ocasiones puede ser que tenga margen positivo. Y una vez que se hace la recontrucción es muy difícil saber dónde estaba el tumor si se descubre después. En ese caso, se da radioterapia, lo que empeora la reconstrucción o hay que llevar a la paciente a quirófano para ampliarle el margen anterior», explica la doctora Isabel Rubio, coordinadora del Área de Cáncer de Mama del CCUN.

Con la ecografía intraoperatoria, prosigue la experta, valoran la distancia del tumor a la piel antes de operar y lo marcan. Esto es importante porque los márgenes positivos alrededor de un tumor de mama aumentan el riesgo de que vuelva a aparecer y la posibilidad de necesitar tratamientos adicionales.Los resultados de este estudio, que han sido publicados en la revista 'European Jorunal of Surgical Oncology', muestran que el uso de esta técnica reduce significativamente el porcentaje de márgenes positivos. En concreto, en la muestra realizada sobre 59 pacientes con cáncer de mama, se obtuvo una reducción de los mismos de un 10 a un 0%. Al mismo tiempo, se identificó el punto de corte para determinar la necesidad de una nueva escisión intraoperatoria en 2 milímetros de anchura del margen superficial.En los últimos años han aumentado las mastectomías preservadoras de piel y delcomplejo areola-pezón (CAP) y con reconstrucción inmediata.

«Actualmente, el 80% de las pacientes puede hacerse cirugía conservadora y técnicas de remodelación de la mama», afirma la doctora. Pero la preservación de la piel y del CAP hace que el margen superficial adquiera importancia ya que, si no se consiguen márgenes negativos en la cirugía, es muy complicado volver a operar. «Se ha visto que la mayoría de las recaídas tras una mastectomía se produce en los colgajos de piel, de ahí la importancia de conseguir una cirugía con márgenes negativos», concluye la doctora Isabel Rubio, líder de esta investigación pionera que se llevó a cabo entre 2020 y 2022 en la CUN.