Akshay Vaishnaw: «La tecnología de ARNi fabrica una clase completamente nueva de medicamentos»

¿Qué es la interferencia de ARN y cuál es su potencial en el futuro?

El ARNi es un proceso celular natural de silenciamiento de genes que representa una de las fronteras más prometedoras y de más rápido avance en la biología y el desarrollo de fármacos. Se trata de un proceso biológico natural que permite a las células regular la cantidad de proteínas que producen. Las proteínas son esenciales para numerosas funciones celulares, como la regulación de la salud, la enfermedad, los factores de crecimiento, las hormonas, las moléculas inflamatorias y los procesos de curación. Para mantener el equilibrio, las células controlan la producción de ARN mensajero (ARNm), que es el intermediario en la producción de proteínas. Si una célula produce demasiada proteína, puede degradar el ARNm correspondiente mediante ARNi. Este mecanismo, descubierto inicialmente en plantas en 1992 y luego en el gusano C. elegans, fue observado en células humanas en 2001. El descubrimiento mostró que al degradar específicamente un ARNm dañino, se podría tratar enfermedades.

¿Cómo se puede aplicar este hallazgo para el diseño de fármacos?

Tras el descubrimiento en células humanas, se fundaron empresas como Alnylam para aprovechar este proceso para su uso en la salud humana. Nuestro viaje comenzó en 2002 con el ganador del Premio Nobel Phil Sharp entre los fundadores. La tecnología proviene del Instituto Tecnológico de Massachussets (MIT) en Boston, donde se encuentran las oficinas centrales de Alnylam.

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Inicialmente, el principal desafío era la entrega: cómo entregar el ARNi a las células u órganos correctos, como el hígado, el cerebro o el corazón. Los primeros diez años se dedicaron a resolver este problema. Fue un desafío. Pero después de una década de investigación y desarrollo, el primer fármaco que usa esta tecnología fue aprobado en 2018, aproximadamente 16 años después de la fundación de la empresa. Ahora, tenemos cinco terapias de ARNi aprobadas, principalmente para enfermedades raras y trastornos genéticos.

¿Habla de nueva era en el diseño de medicamentos?

La plataforma terapéutica de ARNi funciona en una fase anterior a los medicamentos actuales al silenciar potentemente el ARNm, los precursores genéticos, que codifican las proteínas que causan enfermedades o las que codifican las vías de las enfermedades, impidiendo así su producción. Se trata de un enfoque revolucionario con el potencial de transformar la atención de los pacientes con enfermedades genéticas, pero también las más comunes como el cáncer o el alzhéimer.

El ARNi puede ser como la última gran revolución en biología que llevó a una nueva clase de medicamentos: los anticuerpos. En 1983 Colin Milstein describió los anticuerpos monoclonales y dijo que estos podían ser medicamentos. Pasaron 20 años para que se obtuvieran los primeros fármacos. Y eso se debe a que es preciso un desarrollo tecnológico. Lo mismo pasó con Alnylam: los primeros 10 años del viaje después de la fundación de la compañía en 2002 se dedicaron principalmente a resolver un problema central con el ARN.

Entonces, ¿ya tienen medicamentos con esta tecnología?

De hecho, estamos un poco adelantados porque el primer medicamento que surgió de esta tecnología que desarrollamos en Alnylam fue en 2018. Así que fue aproximadamente 16 años después de la fundación de la compañía. Ya tenemos la plataforma para el diseño de fármacos. Fue la primera aprobación y desde entonces se han aprobado otros cuatro medicamentos.

¿Para qué enfermedades?

Cuatro de ellos son para enfermedades raras y trastornos genéticos hereditarios. Uno de ellos se llama amiloidosis mediada por transtiretina hereditaria. Pero también hay uno para la hipercolesterolemia.

Ahora se dirigen a enfermedades del sistema nervioso central (SNC).

Así es; hemos descubierto cómo entregar los ARNi al cerebro y la médula espinal. Hay muchas enfermedades importantes que son difíciles de tratar como el alzhéimer, la enfermedad de Huntington, el párkinson, ELA. En cada una de esas enfermedades, hay un ARN mensajero identificado que, si se puede degradar, el paciente debería beneficiarse. Estos son objetivos genéticamente validados en estas enfermedades y el año pasado mostramos la prueba de concepto inicial para nuestra entrega al sistema nervioso y pudimos reducir en un 80-90% una proteína llamada proteína precursora de amiloide que participa en el alzhéimer.

Poco a poco

Así es como avanzamos. Empezamos con un órgano. Ahora estamos en el segundo órgano y luego iremos a otros. El próximo año habrá solicitudes de ensayos clínicos para medicamentos dirigidos a los ARN mensajeros en los músculos y el tejido adiposo. De esta forma la cartera de Alnylam crecerá. Los primeros 10 años fueron muy duros y lentos, pero ahora esperamos acelerar.

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¿Por qué enfermedades raras?

Es una combinación de cosas. En primer lugar, porque las enfermedades raras tienen pocos o ningún tratamiento, por lo que la necesidad insatisfecha es muy alta. Segundo, en las enfermedades raras, a menudo hay un solo gen donde el ARN mensajero necesita ser degradado para proporcionar algún beneficio al paciente, y la transtiretina es un buen ejemplo de esto. Muchas enfermedades raras, para un desarrollador de medicamentos, son un objetivo atractivo porque si atacas el objetivo, el paciente se beneficiará. Y la tercera razón realmente es que esta era una nueva tecnología y con nuevas tecnologías, con frecuencia, se comienza en áreas de alta necesidad insatisfecha antes de ir a enfermedades más prevalentes.

¿Puede adelantarnos los resultados en alzhéimer?

Hemos logrado un 80% de reducción en la proteína precursora de amiloide y ya hemos empezado la fase dos. Se trata de un estudio internacional. Y para cuando hagamos la fase tres, muchos países, incluso España, estarán involucrados.

Además, la proteína precursora de amiloide es una proteína que participa en dos enfermedades; una es el alzhéimer, pero la misma proteína también causa otra enfermedad en algunos pacientes en los que, a medida que envejecen, la proteína amiloide se deposita en los vasos sanguíneos del cerebro. Y esto se llama angiopatía amiloide cerebral (CAA). En la CAA, lo que sucede es que, a medida que el amiloide se deposita en el vaso sanguíneo, se debilita la pared del vaso y aumenta el riesgo de hemorragia en el cerebro.

Si todo va bien, ¿puede esta nueva tecnología cambiar el paradigma en la fabricación de medicamentos en el futuro?

Sí, al igual que los anticuerpos han revolucionado la medicina y son una clase completamente nueva de medicamentos. En los años 80, no había medicamentos de anticuerpos. Esto era como ciencia ficción. El ARNi es una clase completamente nueva de medicamentos.

¿Cuál será la situación de la compañía en los próximos 10 años?

Necesitamos reproducir nuestros éxitos en muchos otros órganos del cuerpo. Tenemos programas para la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica o ELA. Pero necesitamos hacer lo mismo para enfermedades de los pulmones, el corazón, el riñón, el tejido adiposo, el músculo. Ahora, lo que estamos intentando hacer en Alnylam es perfeccionar la tecnología de entrega para todos estos órganos y abordar una lista muy grande de enfermedades. Y entonces habremos cumplido la misión con la que empezamos en 2002, que es aprovechar la revolución en biología para mejorar la salud humana.